대리표지자(Surrogate marker)는 임상 시험에서 약물의 효과를 평가하기 위해 사용되는 간접적인 지표입니다. 예를 들어, AIDS 치료에서의 CD4 수치, 전립선암 치료의 전립선 특이 항원, 녹내장 치료 시 눈의 안압 등이 있는데요. 치료의 효과를 직접적으로 나타내는 1차/2차 평가변수(endpoint)와 상관관계에 있기 때문에 일부 임상 시험에서도 결과지표로 활용되고 있습니다. 대리표지자로 결과를 도출한다면 시험 기간을 단축하고 비용을 절감하는 데 도움이 됩니다. 이러한 이유에서 FDA는 치료법 개발을 장려하기 위해 대리표지자를 바탕으로 임상 효능을 평가하는 가속 승인(Accelerated approval)을 도입하였으며 2018년 활용할 수 있는 대리표지자의 리스트를 공개하였습니다.

하지만, 대리표지자의 효용성에 관한 의문은 지속해서 제기되어 왔습니다. 가장 대표적인 사례가 알츠하이머와 아두카누맙(Aducanumab) 입니다. 2021년 7월 FDA가 아두카누맙을 승인할 시, 바이오젠이 제출한 데이터 중에는 '단클론항체가 혈중 아밀로이드 베타 플라크의 수치를 감소시킨다'라는 대리표지자 데이터가 포함되어 있었습니다. 대리표지자의 변화가 임상적 이점으로 이어질 것으로 기대했던 것입니다. 하지만 결론적으로 아두카누맙은 치료 효과를 입증하는 데 어려움을 겪었고, 결국 바이오젠은 "판매 실적이 좋지않다"는 이유로 아두카누맙을 시장에서 철수시켰습니다.

이런 논란에도 불구하고 치료법에 대한 효과를 입증하기 위해 대리표지자를 발굴하고 활용하는 과정은 지속되고 있습니다. 대리표지자를 이용해 증명한 치료효과는 신뢰할만한 데이터일까요? 역으로 우리가 만들고 있는 치료제의 효과를 의미있게 전달하기 위해서는 대리표지자를 어떻게 활용해야 할까요? 이번 뉴스레터에서는 제약에서 대리표지자를 다룬 연구 결과와 그 의미에 대해 자세히 살펴보겠습니다.

물론 모든 대리표지자가 신뢰하기 어려운 것은 아닙니다. 만성폐쇄성폐질환(COPD)에 대한 FEV1(일초간 노력 폐활량) , 원발성 사구체 질환에 대한 단백뇨 등 강력한 지표도 분명히 있습니다. 다만 추후 신약의 승인 과정에서는 신뢰성에 대한 검토가 필요합니다. 많은 대리 표지자가 실제 임상적 이점을 보장하지 못할 경우, 환자들에게 불필요한 치료를 제공하고 의료 자원의 낭비를 초래할 수 있기 때문입니다. 때문에 대리표지자를 사용하는 경우, 후속 임상 시험을 통해 그 효과를 철저히 검증하는 것이 중요합니다.  

• (💡KV's Note) 생존률 등 평가변수가 상대적으로 명확한 종양학에 비해 만성질환은 치료효과를 입증하기 위해 다양한 직간접적인 평가 기준을 도입하고 있습니다. 그 중에는 전통적인 항목도 있지만 여전히 논란이 되는 지표들도 존재합니다. 제약과 같이 경험과 데이터가 누적된 산업에서도 어떤 지표로써 효과를 입증하는지 지속적인 디베이트가 있기 때문에, 새로운 평가 및 모니터링 기준을 개발하는 헬스케어 분야에서는 우리의 항목이 임상적 검증(validation)을 넘어 효용성(utility)까지 이어지도록 설계할 필요가 있습니다.