💌 바이오 헬스케어 <알려주맙> 제 25호

국내 바이오・헬스케어 기업과 이슈를 일목요연하게 알려드립니다

- 제 25호 -

Disclaimer 본 뉴스레터에 소개된 기업과 '알려주맙'은 아무런 이해관계를 갖고 있지 않습니다. 해당 기업에 대한 정보는 기업의 공식적인 소개 자료와 보도 자료를 통해 수집되었으며, 어떠한 주식 또는 기업의 매입 또는 매도 등 매매의 권유를 구성하지 아니합니다.

이번주 바이오・헬스케어 기업

이번주 레터에서는 유전자 치료제 분야에서 가장 많이 사용되는 벡터(유전자 전달 도구)인 Adeno-Associated Virus (AAV)를 활용한 치료제를 개발하고 있는 두 기업과, AAV 치료제 개발 분야에서 해결해야 할 과제들에 대해서 살펴봅니다.

아비스타 테라퓨틱스

아데노관련바이러스(AAV, Adeno-associated Virus) 유전자치료제 개발

설립연도: 2021년

총 투자유치액: $1,007.5 million (현: Seed)

소재지: Pittsburgh, PA United States

대표 : Rob Lin, PhD, CFA

기업 개요

아비스타 테라퓨틱스(Avista Therapeautics, 이하 아비스타)는 망막 질환과 희귀 안과 질환에 대한 유전자 치료제의 개발을 목표로 하며, 2021년 미국 피츠버그대학병원(UPMC, University of Pittsburgh Medical Center)에서 분리돼 설립되었습니다. 올해 스핀오프한 아비스타는 리 바이린(Leah Byrne), 요세-알라인 사헬(José-Alain Sahel) 피츠버그대의대 교수와 폴 시빙(Paul Sieving) UC데이비스 교수가 공동창업했습니다.
아비스타의 컴퓨터 유도 생체 내 scAAVengr(single-cell adeno-associated virus engineering) platform은 최소 침습적인 생체내 접근 방식, 고속대량 처리 접근법, 세포특이적 AAV (Adeno-associated Virus)의 내장 정량적 검증(built-in quantitative validation) 방식을 활용하여 AAV 벡터를 생성하고 검증합니다.
아비스타는 UPMC엔터프라이즈로부터 초기 투자금 1000만 달러와 수년간 기초적인 지원을 받았으며, 지난 7월 스위스의 제약 기업 로슈(Roche)와 AAV 유전자 치료 벡터 개발을 위한 협약을 체결했습니다. 잠재적인 총 거래 가치는 10억 달러 이상으로 평가됩니다.

파이프라인

아비스타는 개별 망막세포 유형에 유전자를 전달할 수 있는 AAV 변이체 도구인scAAVengr 프로그램을 기반으로 구축된 파이프라인을 보유하고 있습니다.

아비스타의 scAAVengr은 세포 유형별로 AAV 벡터의 전달 효율을 정량적으로 분석(quantitative validation)하는 기술입니다. 구체적으로 아비스타는 녹색형광단백질(eGFP)과 25bp의 특정 DNA바코드(barcode)가 융합된 eGFP-DNA 바코드를 가진 AAV 벡터를 동물모델의 유리체강 내에 주입한 후 각각의 망막세포별로 DNA 바코드를 분석해 AAV 벡터의 전달효율을 정량화했습니다.
아비스타는 유리체강 내 주사로 각각의 망막세포(individual retinal cell types)를 타깃해 유전자치료제를 전달하는 것을 목표로 하고 있습니다. 기존 AAV 유전자치료제가 특정 세포에만 약물을 전달하기 어려웠던 한계점을 극복할 수 있을 뿐만 아니라, 망막하 투여(subretinal injection) 방식보다 투여가 간단하며 부작용이 적을 것으로 기대됩니다.

출처: https://www.pharmacompass.com/pipeline-prospector-drugs-in-development/avista-therapeutics

체크포인트

올해 7월 19일, 로슈(Roche)는 안과질환에 적용할 차세대 AAV(adeno-associated virus) 기반 유전자치료제 기술 확보를 위해 아비스타 테라퓨틱스(Avista Therapeutics)와 10억 달러 규모의 계약을 체결했습니다. 계약에 따라 아비스타는 AAV 엔지니어링 플랫폼 ‘scAAVengr(single-cell AAV engineering)’ 기술을 적용해 로슈가 지정한 캡시드 프로파일과 일치하는 유리체강 내(intravitreal) 전달 AAV 캡시드를 개발하게 됩니다. 로슈는 아비스타가 개발한 캡시드를 평가하고 라이선스인(L/I)할 권리를 가지며, 라이선스인 후에는 전임상 연구, 임상개발 및 상업화를 담당합니다. 아비스타는 로슈로부터 계약금으로 750만 달러를 받게 되며 성공적일 경우 파트너십 연구 단계 도중 추가적인 금액과 임상 및 판매 마일스톤 지급금, 제품 로열티 등을 지급받습니다.

▸ 로슈, 아비스타와 '안과 적용 新AAV캡시드' 10억弗 딜

▸ 로슈, 아비스타테라퓨틱스 망막질환 AAV 벡터 유전자치료제 공동 개발

㈜ 이연제약

바이오 & 케미칼 전문의약품 제조업

법인설립일: 1964.11.25 (대표자 : 정순옥, 유용환)

소재지 : 서울특별시 강남구 영동대로 416 8층 (대치동, 코스모타워)

기업 개요

이연제약은 1955년 창립된 바이오 & 케미칼 전문 제약기업으로, 생명의 이치를 연구하는 제약기업을 표방합니다. 원료의약품, 완제의약품, 플랫폼(DDS)에 이르는 신약 개발 과정의 R&D를 진행하고 있습니다. 구체적으로는, 케미칼 분야에서는 항생제, 항바이러스제 등의 원료의약품, 합성신약, 조영제, 바이오 의약품으로는 유전자치료제·항체치료제·세포치료제, 그리고 천연물의약품 생산 연구를 진행 중에 있습니다.
2021년 12월 기준 매출액은 1428억, 영업이익은 37억 3900만원을 기록했습니다.

파이프라인

이연제약은 허혈성 심장 질환, 당뇨병성허혈성족부궤양, 당뇨병성 신경병증, 근위척성축삭경화증, 유방암, B형 간염, 알츠하이머, 습성 노인성 황반변성, 섬유화증, 만성신부전, 항바이러스, 진균감염증 등에 대한 파이프라인을 아래와 같이 보유하고 있습니다.

이 중 AAV 유전자 치료제에 해당하는 제품은 NG101입니다. NG101은 습성 노인성 황반변성(노화에 따라 황반이 퇴화해 시력 감소 또는 상실을 부르는 안과 질환)을 적응증으로 합니다. 현재 이연제약은 뉴라클제네틱스와 NG101에 대한 비임상을 진행 중이며, 올해 NG101에 대해 미국 식품의약국 (FDA) 임상시험계획 (IND) 승인 및 임상 1상 돌입이 목표입니다. 기존 치료제는 혈관 세포의 신호전달 작용물질인 VEGF(혈관내피성장인자) 생성을 억제하기 위해 항 VEGF 단백질을 직접 눈에 투여한다면, NG101은 유전자를 담은 AAV를 주입해 단백질이 장기간 발현되도록 합니다.

출처: 이연제약

체크포인트

이 외에도 이연제약은 올해 6월 애스톤사이언스와 플라스미드 DNA 암 치료 백신에 대한 공동연구개발, 상용화를 위한 MOU를 체결한 바 있습니다. MOU를 통해 이연제약은 pDNA 암 치료백신에 대한 연구계획, 결과분석 등 효능 검증 연구 전반을 수행하게 됩니다. (애스톤사이언스는 2018년 설립된 임상개발단계 바이오 의약품 전문기업으로 암 치료 백신을 중심으로 포트폴리오를 구축하고 있으며 21년 말 시리즈 C 펀딩을 마쳤습니다.)

이연제약은 2021년 11월 충주 케미칼 공장 준공을 완료했습니다. 이연제약 충주 바이오 공장 또한 지난해 6월 준공되었으며, 국내에서는 유일하게 유전자 세포 치료제의 원료의약품에서부터 완제의약품까지 One-Stop으로 생산 가능하다는 것이 특징입니다. 이연제약은 단기적으로는 자사제품 및 상품 자체 생산 전환, 국내 CMO 사업 진행을 통한 주사제 및 내용고형제의약품을 대량생산할 계획이라고 밝혔으며, 해외 진출을 위한 글로벌 CMO 사업을 계획하고 있습니다.

▸이연제약, 애스톤사이언스와 pDNA 백신 개발 MOU 外

이번주 분석 이슈

바이오 알려주맙

매주 바이오/의료기기/디지털 헬스 3개 분야를 돌아가며 다양한 소식을 전해드립니다.

아데노연관바이러스(adeno-associated virus)와 유전자 치료제

AAV(adeno-associated virus)란?

Adeno-Associated Virus (아데노 연관 바이러스, 이하 AAV)란 유전자 치료제 분야에서 가장 많이 사용되는 벡터(유전자 전달 도구)입니다. AAV는 겉 표면을 이루는 캡시드(Capsid) 단백질에 따라 서로 다른 세로타입(serotype, 항원형)으로 구분되며 타겟 조직 및 세포별로 각기 다른 감염 특이성을 지닙니다. 현재 발견된 AAV 항원형(serotype)은 AAV1부터 AAV9까지 총 9가지로, 신약 개발에 활용되는 대표적인 AAV로는 AAV2, AAV5, AA9가 있습니다.

AAV는 복제를 위해 헬퍼 아데노바이러스가 필요한 비병원성의 위성 바이러스로, 상대적으로 작은 ~4.7Kb 크기의 유전자 치료제를 탑재할 수 있습니다.

최대 24시간 이내 유전자가 발현되는 아데노바이러스(AdV)와 비교했을 때, 체내에서 약 3-21일 후 발현이 시작된다는 단점은 있으나 유전자 발현(gene expression)이 오래 지속되고, 면역원성이 아데노바이러스와 비교해 낮다는 장점을 가집니다. (면역원성 : 고분자의 단백질 의약품이 체내에 유입되었을 때 면역반응을 유발하는 성질)

그림 출처 : 이엔셀

AAV를 이용한 치료제

AAV는 1965년 처음 발견되었으며, 이후 20여년 간 유전자 서열분석 및 기전에 연구가 진행되다 1984년 처음 유전자 전달체로 사용되었습니다. 2012년 첫 AAV 기반 약물인 유니큐어 (Unicure)의 글리베라 (Glybera)가 유럽의약품청(EMA)의 신약 시판 허가를 받았으며, 현재 미국에서 시판 승인된 체내 유전자 전달 치료제인 로슈(Roche)의 유전성 망막질환 신약 럭스터나(Luxtarna)와 노바티스(Novartis)의 척수성근위축증(SMA) 치료제 졸겐스마(Zolgensma) 모두 AAV를 이용해 치료 유전자를 전달합니다. 오차드 테라퓨틱스의 ADA 중증 복합 면역결핍증 치료제 '스트림벨리스', 블루버드 바이오의 베타-지중해 빈혈 치료제 '진테글로' 또한 2019년 등장한 AAV 기반 유전자치료제입니다.

세포·유전자치료제 전문 위탁생산기업(CMO) 이엔셀이 이노퓨틱스와 올해 5월 16일 이엔셀 하남 GMP 제2공장에서 아데노부속바이러스(AAV) 유전자치료제 위탁생산 계약을 체결했습니다. 국내 CMO로는 최초로 임상등급의 AAV 유전자치료제를 한국 바이오텍에 공급하기 시작한 셈입니다.

올해 2월에는 툴젠이 이데노관련바이러스(AAV) 유전자치료제 생산 플랫폼을 구축하는 바이오 스타트업 아바타테라퓨틱스와 유전자가위 전달 AAV 기술 및 생산 협력 협약을 체결하기도 했습니다. 툴젠은 유전성말초신경병증인 샤르코-마리-투스 1A(CMT1A)에 대한 AAV 기반 유전자교정 치료제를 개발하고 있는 기업으로, 해당 업무 협력을 통해 CRISPR 유전자가위 전달을 위한 AAV 생산의 효율성을 극대화하는 것을 목표로 하고 있습니다.

AAV 치료제 개발, 해결해야 할 이슈들은?

AAV를 이용한 신약 개발은 유망한 분야지만 해결해야 할 몇 가지 이슈가 존재합니다.

첫째, R&D 이슈입니다. AAV 생물학이 아직 미개척 또는 초기단계라는 점, 다시 말해 완전히 이해한 분야가 아니라는 점이 장애물입니다.

둘째, 벡터 게놈(genome) 사이즈의 문제입니다. 게놈 사이즈가 4.7kb를 초과할 경우 이질성(heterogeneity)으로 인해 예측할 수 없는 면역원성(immunogenecity)이 발생할 수 있고, 특정한 전달(tropism)에 있어 제한을 받기도 합니다. (tropism: 바이러스가 적합한 수용체(receptor)를 가진 세포나 조직에만 감염하고 증식할 수 있는 특징)

셋째, 분석·개발 분야에서의 문제입니다. 우선 현재의 세포주 생성은 상대적으로 비효율적이고 비용이 많이 드는 방식으로 생산되어 약가가 매우 높으며, AAV 벡터의 관류(perfusion)가 어려우며, 유전자 치료제의 정제(purification) 절차가 복잡하고 표준화되지 않았으며, 바이러스 제거에 대한 전통적인 접근이 어렵다는 것도 한계점입니다.

AAV는 serotype이나 넣어주는 유전자에 따라 생산 수율이나 순도가 다르기 때문에 전문적인 생산 기술이 중요합니다. 때문에 AAV 유전자치료제 개발 초기 단계부터 CMC 기술을 외부 헙업 및 자체 개발 등을 통해 확보하고, 연구개발에 착수하는 것이 중요한 성공 요소로 꼽힙니다. 이러한 AAV 생산 기술 및 역량을 보유한 회사들이 많은 주목을 받아 지난 몇 년간 AAV 생산 역량을 가진 위탁개발생산기업(CDMO)이 인수합병되고 있습니다.

원문 자료가 궁금하세요?

▸AAV 신약 개발서 나타난 ‘유망성’·‘한계점’ 조명해보니

▸ 딜 잇따르는 'AAV 유전자 치료제'

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